发布日期：2025-08-11 03:27    点击次数：126

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紧要险阻！复旦郁金泰教养团队在Science上揭示首个α-突触核卵白的特异神经元膜受体，为诊疗提供新靶点。

撰文：景胜杰

帕金森病是仅次于的第二大神经退行性疾病，当今大众患病东说念主数已达700万，瞻望到2040年将增至1300万，其中我国约占大众患者的一半。该病以畅通休止为主要阐发，同期伴有阐明功能着落、就寝休止、自主神经功能相配等非畅通症状，严重影响患者生计质料[1]。

当今临床上的诊疗技能，如左旋多巴等药物和脑深部刺激手术，固然不错在一定进程上改善症状，但均无法减慢疾病进展。本日凌晨，复旦大学从属华山病院郁金泰教养团队在Science（《科学》）杂志发表紧要策动效果，这项历时五年的临床和基础策动初次发现了帕金森病全新诊疗靶点FAM171A2[2]，并基于该靶点发现或能减慢病程的候选药物，有望从疾病早期对帕金森病进行会诊和干扰，衔尾现存的对症诊疗技能，可杀青对帕金森病的“标本兼治”，造福百万帕金森病患者，被《科学》杂志审稿东说念主评价为“帕金森病规模圣杯性的策动责任”。

初次破解帕金森病中枢计理，发现全新诊疗靶点

多数策动标明，病感性α-突触核卵白（α-syn）的连合和传播是帕金森病发病的要津才气。在病理要求下，普通的α-syn单体发生极度折叠，酿成具有传播活性的纤维状连合体。这些病感性α-syn纤维不仅径直导致神经元功能休止和牺牲，还能像“种子”相通在神经元间传播，辅导更多脑区出现α-syn病理篡改[3]。但是，α-syn纤维是如安在神经元间传播的分子机制一直未能阐发。

郁金泰教养团队通过对超百万东说念主群的全基因组关联分析，发现FAM171A2基因的五个变异位点（rs850738、rs708383、rs708384、rs71371993和rs35941271）与帕金森病风险显赫干系（OR=1.05-1.10，P<10-5）。免疫组化策动发现FAM171A2主要抒发于中脑神经元的细胞膜，且在帕金森病患者中抒发水平显赫升高。这意味着FAM171A2可能在帕金森病的发生发展中阐述费事作用。

在大范围脑脊液生物符号物策动（517例患者/169例对照）中，FAM171A2水平与α-syn病理呈显赫负干系（β=-0.38，P=1.39×10-15）。更费事的是，通过荧光扩增检测（SAA）发现FAM171A2抒发水平与病感性α-syn种子酿成密切干系，这种干系性不受其他成分影响，请示FAM171A2可能径直参与α-syn病理经过。

图1：FAM171A2基因变异与帕金森病风险的关联性分析。A：基因组关联策动裸露FAM171A2变异与帕金森病发病风险的关联。B：东说念主类脑组织中FAM171A2卵白的免疫组化图像。C：通过平均光密度测量对（B）中FAM171A2抒发的定量分析。D：泄气性PD患者（N=30）和年齿性别匹配的神经系统普通对照者（N=30）的脑脊液FAM171A2点思路图像。E：PD患者和对照组的FAM171A2含量密度分析。F：PPMI队伍中PD患者和对照组的脑脊液FAM171A2含量。G-I：散点图裸露PD患者中FAM171A2与脑脊液总α-syn含量（G）、α-syn SAA检测阈值时分（H）和α-syn SAA 50%最大荧光时分（I）的干系性。

机制解析：FAM171A2介导α-syn纤维传播的分子基础

通过FAM171A2过抒发或敲除的动物现实，阐述了FAM171A2是介导α-syn纤维传播的要津分子。在α-syn预成型纤维（PFFs）动物模子中，FAM171A2过抒发显赫促进了磷酸化α-syn的积存，磷酸化α-syn在多脑区的传播和多巴胺能神经元的丢失，而FAM171A2敲除则阐发出显赫的神经保护作用。

图2：FAM171A2对α-syn病理酿成的调控作用。A：免疫染色图像，裸露在不同组别小鼠中，α-syn PFFs责罚3或6个月后黑质区域中p-α-syn（绿色）和TH（品红色）的抒发。B：对PFFs打针侧黑质中p-α-syn阳性面积与TH阳性面积比值的定量分析。C：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs责罚3或6个月后，黑质区域TH免疫组化染色的代表性图像。D：各现实组小鼠右侧黑质TH阳性神经元的计责问幕。E：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs责罚3或6个月后纹状体TH免疫组化染色的代表性图像。F：通过平均光密度测量对纹状体TH纤维密度的定量分析。G：不同组别PBS或α-syn PFFs责罚6个月后畅通功能测试暗示图。H：小鼠畅通阐发的三维散点图。I：3D散点图中各组与PBS责罚野生型组的距离的定量分析。

愚弄全内反射荧显豁微镜（TIRF）不雅察到约79%的α-syn PFFs内吞事件发生在FAM171A2阳性区域。深化策动标明，这照旧过同期依赖于网格卵白和小窝卵白介导的内吞途径，使用特异性扼制剂dynasore和MβCD均可显赫扼制α-syn PFFs的罗致。

图3：FAM171A2介导α-syn内归并调控其病理传播。A：在不同现实组原代皮层神经元经PBS或α-syn PFFs责罚后，不溶性α-syn、p-α-syn和β-actin的代表性免疫思路图像。B和C：对（A）中不溶性p-α-syn（B）和α-syn（C）含量的定量分析。D：在不同FAM171A2抒发水平的原代皮层神经元中，经α-syn PFFs责罚14天后p-α-syn（品红色）的免疫荧光图像。E：对p-α-syn荧光强度的定量分析。F：代表性图像裸露指令组别在与α-syn PFFs-488孵育3小时后的罗致情况。G：对（F）中内化α-syn PFFs数目的定量分析。H：不同组别原代皮层神经元在与α-syn PFFs或PBS孵育3小时后FAM171A2抒发和α-syn PFFs罗致量的卵白质思路。I和J：对（H）中FAM171A2抒发（I）和α-syn PFFs罗致量（J）的定量分析。L：（K）中红框所示的M2、CPu、BLA和SN区域p-α-syn病理的代表性图像。M和N：PFFs打针侧各脑区中p-α-syn阳性面积占对应切片总面积的百分比定量分析。

结构生物学分析揭示，FAM171A2通过其第一胞外结构域（aa 30-125）与α-syn C端特异性衔尾，衔尾亲和力（KD≈33nM）较单体高1000倍以上。核磁共振现实和分子模拟标明，这种高度聘任性主要基于静电相互作用，FAM171A2的带正电区域（Trp109-Ala118）与α-syn C端的带负电区域（Val118-Glu126）酿成踏实的分子复合物。

图4：FAM171A2径直与α-syn纤维相互作用。A：在转染FAM171A2-dTomato的N2a细胞中裸露α-syn PFFs（绿色）与FAM171A2（品红色）共定位的TIRF显微镜代表性图像。B：在过抒发FAM171A2-FLAG的N2a细胞中检测α-syn PFFs和FAM171A2相互作用的免疫共千里淀思路。C：使用东说念主类中脑组织检测α-syn和FAM171A2相互作用的免疫共千里淀现实。D：裸露全长或截短FAM171A2-FLAG转染的HEK293细胞中α-syn PFFs衔尾量的代表性图像。E：α-syn PFFs或单体与FAM171A2第一结构域卵白衔尾弧线的逻辑函数拟合。F：15N象征的α-syn单独（蓝色）和在存在FAM171A2第一结构域卵白1:1（绿色）或1:2（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图类似。G：在FAM171A2第一结构域卵白摩尔比1:2时α-syn的化学位移偏差。H：通过ELISA检测FAM171A2第一结构域卵白与不同α-syn花式的衔尾亲和力。I：α-syn100-140残基与FAM171A2第一结构域复合物的预测静电名义模子。

AI赋能，精确高效筛选未知靶点和分子药物

基于对FAM171A2-α-syn相互作用机制的深化剖析，策动团队愚弄东说念主工智能提拔的臆造筛选时期，从7000余种小分子库中发现了潜在扼制剂bemcentinib。体外实考据实其可在微摩尔浓度水平下（IC50=19.1μM）灵验扼制FAM171A2与α-syn的衔尾。核磁共振滴定现实揭示了bemcentinib的作用位点，为后续药物优化提供了费事依据。

图5：Bemcentinib阻断FAM171A2与α-syn纤维的相互作用并扼制α-syn纤维罗致。A：MTiOpenScreen预测的化合物与FAM171A2和α-syn衔尾位点的衔尾能。B：Bemcentinib的化学结构。C：Bemcentinib扼制FAM171A2第一结构域卵白与α-syn PFFs衔尾的扼制活性弧线。D：20μM 15N象征的α-syn单独（蓝色）以及在存在bemcentinib卵白1:5（绿色）或1:10（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图类似。E：在bemcentinib摩尔比1:5或1:10时α-syn的化学位移偏差。F：代表性免疫荧光图像裸露FAM171A2过抒发或对照N2a细胞中α-syn PFFs的罗致情况。G：（F）中α-syn PFFs罗致量的定量分析。H：代表性图像裸露经过7天vehicle或bemcentinib责罚后，黑质中TH阳性神经元对α-syn PFFs-488的罗致情况。I：各现实组中黑质α-syn PFFs-488阳性的TH阳性神经元百分比的定量分析。J：各现实组中黑质α-syn PFFs-488在TH阳性神经元中的相对平均强度定量分析。

在动物现实中，bemcentinib通过侧脑室给药可显赫减少黑质区域α-syn PFFs的积存。固然bemcentinib自己可能因血脑樊篱通透性戒指而难以径直用于临床，但这一发现阐述了靶向FAM171A2-α-syn相互作用这一诊疗计谋的可行性。当今，策动团队已恳求干系海外专利，正在开展包括小分子药物、抗体和基因诊疗在内的多种诊疗计谋的临床前策动。

小结

值得关爱的是，FAM171A2当作新发现的神经元膜受体，其功能策动尚处于起步阶段。辩论到神经退行性疾病发病机制的共性，FAM171A2可能不仅与帕金森病干系，还可能参与路易体寂寞、多系统萎缩等其他α-syn干系疾病的发病经过。这一发现不仅为帕金森病的早期干扰提供了全新计谋，更为神经退行性疾病的机制策动和药物配置迷惑了新的观点。昔时，基于FAM171A2的诊疗计谋与现存的症状诊疗技能相衔尾，有望杀青帕金森病从单纯症状贬抑到疾病进展干扰的紧要险阻。

参考文件：

[1].Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson's disease. Lancet. 2021;397(10291):2284-2303. doi:10.1016/S0140-6736(21)00218-X

[2].Wu KM, Xu QH, Liu YQ, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science. 2025;387(6736):892-900. doi:10.1126/science.adp3645

[3].Henderson MX, Cornblath EJ, Darwich A, et al. Spread of α-synuclein pathology through the brain connectome is modulated by selective vulnerability and predicted by network analysis. Nat Neurosci. 2019;22(8):1248-1257. doi:10.1038/s41593-019-0457-5

审核大家：复旦大学从属华山病院博士后吴凯敏

包袱剪辑：老芽菜

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